fabp1在肿瘤相关巨噬细胞中的应用（fabp1在肿瘤相关巨噬细胞中扮演了什么角色？）

*仅供医学专业人士阅读参考

奥利司他是一种自1999年起获得FDA批准的减肥药物，主要通过抑制胃肠道脂肪酶来减少脂肪吸收，从而减轻体重。没想到，如今竟被发掘与PD-1抑制剂迸发新的火花。

江苏省人民医院的王学浩、夏永祥以及天津中医药大学第一附属医院的刘莉等人利用单细胞RNA测序技术分析发现，肿瘤相关巨噬细胞过表达的脂肪酸结合蛋白1（FABP1），能够驱动肝细胞癌的免疫抑制性肿瘤微环境。小鼠实验中，奥利司他可以显著抑制FABP1活性，与PD-1抑制剂具有协同治疗效果，缓解肝细胞癌进展。

论文首页截图

根据世界卫生组织的数据，肝癌是全球第5大常见癌症，同时也是第三大癌症致死原因。其中，肝细胞癌（HCC）是一种常见的原发性肝癌，约占所有肝癌的90%。

了解肿瘤微环境的组成，可以帮助我们理解肿瘤进展的机制，破解肿瘤的免疫抑制性。在此之前，已有许多研究利用单细胞RNA测序（scRNA-seq），描绘了人类HCC中复杂的肿瘤微环境景观和细胞间的相互作用。尽管如此，尚无研究调查HCC不同阶段的肿瘤微环境差异。

在这项研究中，研究团队获取3名II期HCC患者和4名III期HCC患者的肿瘤组织和邻近组织样本，从中分离免疫细胞并进行scRNA-seq，以揭示不同阶段HCC肿瘤微环境中免疫细胞的富集状态和功能，帮助我们理解HCC的进展。

结果显示，与邻近正常组织和II期HCC组织相比，FABP1在III期HCC组织的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中过度表达。这一结果在对另外15名HCC患者活检样本进行免疫荧光检测后得到充分验证。

III期HCC组织中FABP1表达水平更高

结合CytoTRACE工具分析scRNA-seq数据，研究团队发现，与HCC进展阶段一致，III期HCC中表达FABP1的肿瘤相关巨噬细胞已处于分化末期，而邻居正常组织和II期HCC组织中的肿瘤相关巨噬细胞处于分化早期。

那么，与HCC进展“并肩前行”的FABP1，究竟扮演了什么角色呢？

先来说说肿瘤相关巨噬细胞，这类免疫细胞可分为M1和M2两种极化状态。其中，M2肿瘤相关巨噬细胞被证明具有促肿瘤作用，不仅帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监测，还能促进血管生成、组织重塑和肿瘤细胞的侵袭能力，参与构成免疫抑制性肿瘤微环境。脂肪酸氧化，可以帮助维持M2巨噬细胞的极化状态。

在这里，研究团队发现，FABP1便是通过与肿瘤微环境中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARg）相互作用，促进脂肪酸氧化的发生，从而维持肿瘤相关巨噬细胞的M2表型，促进HCC进展。

体外实验和HCC小鼠实验结果表明，抑制肿瘤相关巨噬细胞表达FABP1，能够显著减少HCC细胞的增殖、侵袭和迁移能力。另一方面，FABP1表达缺失的HCC小鼠免疫抑制性肿瘤微环境得到改善，免疫激活并且对PD-1抑制剂治疗的敏感性增强，抗肿瘤的树突状细胞、M1巨噬细胞、CD8阳性T细胞、自然杀伤细胞的浸润水平及其活化标志物的表达增加，调节性T细胞的比例减少。

FABP1缺失的肿瘤微环境免疫激活

由于当前尚无抑制FABP1的药物，研究团队采用虚拟筛选寻找可能抑制FABP1的小分子化合物。经筛选，减肥药奥利司他浮出水面，能够有效抑制FABP1的活性。在小鼠实验中，相比于安慰剂治疗和PD-1抑制剂单独治疗，奥利司他+PD-1抑制剂的联合治疗具有明显更优的肿瘤抑制效果，增加CD8阳性T细胞浸润和活化水平。

不仅如此，研究团队将奥利司他和近红外荧光探针IR780包裹在脂质体内作为药物传递系统，以进一步增强奥利司他的给药效果，并对体内药物代谢进行可视化观察。结果显示，在与PD-1抑制剂的联合使用时，与直接注射奥利司他相比，通过脂质体递送奥利司他抑制HCC生长的效果得到提升，表现出更高的肿瘤抑制作用；脂质体注射后1小时，药物在肝脏积累，而在其它器官很少积累。

奥利司他与PD-1抑制剂具有协同作用

另外，研究团队在小鼠实验中有意外发现。对于原发性结直肠癌小鼠来说，FABP1表达缺失使其肝转移明显减少，说明FABP1还可作为结直肠癌肝转移的治疗靶点。

以往研究结果指出，FABP1在47%-100%的肝细胞癌、47.4%-83.3%的肺癌、30%-81.5%的结直肠癌、38.6%的胃腺癌、27%-36.4%的肾癌以及12.1%的胰腺癌中呈阳性表达，但迄今为止少有研究探讨其在肿瘤微环境中的作用。

这项研究利用单细胞RNA测序描绘HCC不同阶段的肿瘤浸润免疫细胞组成，确定了FABP1是肝细胞癌的治疗新靶点。为应对FABP1，研究团队将奥利司他这一减肥药老药新用，并且结合脂质体技术使治疗效果进一步优化，为HCC的免疫治疗耐药性提供了新颖的解法。

参考文献：

[1]https://jitc.bmj.com/content/11/11/e007030

本文作者丨张艾迪

.data_color_scheme_dark{--weui-ORANGERED: #ff6146;--weui-BG-0: #111;--weui-BG-1: #1e1e1e;--weui-BG-2: #191919;--weui-BG-3: #202020;--weui-BG-4: #404040;--weui-BG-5: #2c2c2c;--weui-FG-0: rgba(255, 255, 255, .8);--weui-FG-HALF: rgba(255, 255, 255, .6);--weui-FG-1: rgba(255, 255, 255, .5);--weui-FG-2: rgba(255, 255, 255, .3);--weui-FG-3: rgba(255, 255, 255, .1);--weui-FG-4: rgba(255, 255, 255, .15);--weui-FG-5: rgba(255, 255, 255, .1);--weui-RED: #fa5151;--weui-REDORANGE: #ff6146;--weui-ORANGE: #c87d2f;--weui-YELLOW: #cc9c00;--weui-GREEN: #74a800;--weui-LIGHTGREEN: #3eb575;--weui-BRAND: #07c160;--weui-BLUE: #10aeff;--weui-INDIGO: #1196ff;--weui-PURPLE: #8183ff;--weui-WHITE: rgba(255, 255, 255, .8);--weui-LINK: #7d90a9;--weui-TEXTGREEN: #259c5c;--weui-FG: #fff;--weui-BG: #000;--weui-TAG-TEXT-RED: rgba(250, 81, 81, .6);--weui-TAG-BACKGROUND-RED: rgba(250, 81, 81, .1);--weui-TAG-TEXT-ORANGE: rgba(250, 157, 59, .6);--weui-TAG-BACKGROUND-ORANGE: rgba(250, 157, 59, .1);--weui-TAG-TEXT-GREEN: rgba(6, 174, 86, .6);--weui-TAG-BACKGROUND-GREEN: rgba(6, 174, 86, .1);--weui-TAG-TEXT-BLUE: rgba(16, 174, 255, .6);--weui-TAG-BACKGROUND-BLUE: rgba(16, 174, 255, .1);--weui-TAG-TEXT-BLACK: rgba(255, 255, 255, .5);--weui-TAG-BACKGROUND-BLACK: rgba(255, 255, 255, .05)}.data_color_scheme_dark{--weui-BTN-ACTIVE-MASK: rgba(255, 255, 255, .1)}.data_color_scheme_dark{--weui-BTN-DEFAULT-ACTIVE-BG: rgba(255, 255, 255, .126)}.data_color_scheme_dark{--weui-DIALOG-LINE-COLOR: rgba(255, 255, 255, .1)}.data_color_scheme_dark{--weui-BG-COLOR-ACTIVE: #373737}.data_color_scheme_dark{--weui-BG-6: rgba(255, 255, 255, .1);--weui-ACTIVE-MASK: rgba(255, 255, 255, .1)}.rich_media_content{color:#000000e5;font-size:17px;font-size:var(--articleFontsize);overflow:hidden;text-align:justify}.rich_media_content{color:#ffffffa6;color:var(--weui-FG-HALF)}.rich_media_content{position:relative;z-index:0}.wxw-img{vertical-align:bottom}.rich_media_content p{clear:both;min-height:1em}td p{margin:0;padding:0}@media(prefers-color-scheme:dark){body:not([data-weui-theme=light]) .rich_media_content img:not(.wx_img_placeholder){filter:brightness(.8)}}@media screen and (min-width:1024px){body:not(.pages_skin_pc) :root{--appmsgPageGap: 20px}}:root{--articleFontsize: 17px}:root{--sab: env(safe-area-inset-bottom)}:root{--wxBorderAvatarRatio: 3}:root{--discusspageGap: 20px}:root{--appmsgPageGap: 20px}*{margin:0;padding:0}.rich_media_content *{max-width:100%!important;box-sizing:border-box!important;-webkit-box-sizing:border-box!important;word-wrap:break-word!important}body,.wx-root,page{--weui-BTN-HEIGHT: 48;--weui-BTN-HEIGHT-MEDIUM: 40;--weui-BTN-HEIGHT-smALL: 32}body,.wx-root{--weui-FG-1: rgba(0, 0, 0, .55);--weui-ORANGERED: #ff6146;--weui-BG-0: #ededed;--weui-BG-1: #f7f7f7;--weui-BG-2: #fff;--weui-BG-3: #f7f7f7;--weui-BG-4: #4c4c4c;--weui-BG-5: #fff;--weui-FG-0: rgba(0, 0, 0, .9);--weui-FG-HALF: rgba(0, 0, 0, .9);--weui-FG-1: rgba(0, 0, 0, .5);--weui-FG-2: rgba(0, 0, 0, .3);--weui-FG-3: rgba(0, 0, 0, .1);--weui-FG-4: rgba(0, 0, 0, .15);--weui-FG-5: rgba(0, 0, 0, .05);--weui-RED: #fa5151;--weui-REDORANGE: #ff6146;--weui-ORANGE: #fa9d3b;--weui-YELLOW: #ffc300;--weui-GREEN: #91d300;--weui-LIGHTGREEN: #95ec69;--weui-BRAND: #07c160;--weui-BLUE: #10aeff;--weui-INDIGO: #1485ee;--weui-PURPLE: #6467f0;--weui-WHITE: #fff;--weui-LINK: #576b95;--weui-TEXTGREEN: #06ae56;--weui-FG: #000;--weui-BG: #fff;--weui-TAG-TEXT-RED: rgba(250, 81, 81, .6);--weui-TAG-BACKGROUND-RED: rgba(250, 81, 81, .1);--weui-TAG-TEXT-ORANGE: #fa9d3b;--weui-TAG-BACKGROUND-ORANGE: rgba(250, 157, 59, .1);--weui-TAG-TEXT-GREEN: #06ae56;--weui-TAG-BACKGROUND-GREEN: rgba(6, 174, 86, .1);--weui-TAG-TEXT-BLUE: #10aeff;--weui-TAG-BACKGROUND-BLUE: rgba(16, 174, 255, .1);--weui-TAG-TEXT-BLACK: rgba(0, 0, 0, .5);--weui-TAG-BACKGROUND-BLACK: rgba(0, 0, 0, .05)}body,.wx-root{--weui-BG-6: rgba(0, 0, 0, .05);--weui-ACTIVE-MASK: rgba(0, 0, 0, .05)}@media screen and (min-width:1024px){body:not(.pages_skin_pc){background:#191919;background:var(--weui-BG-2)}}@media(prefers-color-scheme:dark){body:not([data-weui-theme=light]).my_comment_empty_data{background-color:#111}}.wx-root,body{--weui-BTN-ACTIVE-MASK: rgba(0, 0, 0, .1)}.wx-root,body{--weui-BTN-DEFAULT-ACTIVE-BG: #e6e6e6}.wx-root,body{--weui-DIALOG-LINE-COLOR: rgba(0, 0, 0, .1)}.wx-root,body{--weui-BG-COLOR-ACTIVE: #ececec}@media(prefers-color-scheme:dark){.wx-root:not([data-weui-theme=light]),body:not([data-weui-theme=light]){--appmsgExtra-BG: #121212}}@media(prefers-color-scheme:dark){.wx-root:not([data-weui-theme=light]),body:not([data-weui-theme=light]){--weui-ORANGERED: #ff6146;--weui-BG-0: #111;--weui-BG-1: #1e1e1e;--weui-BG-2: #191919;--weui-BG-3: #202020;--weui-BG-4: #404040;--weui-BG-5: #2c2c2c;--weui-FG-0: rgba(255, 255, 255, .8);--weui-FG-HALF: rgba(255, 255, 255, .6);--weui-FG-1: rgba(255, 255, 255, .5);--weui-FG-2: rgba(255, 255, 255, .3);--weui-FG-3: rgba(255, 255, 255, .1);--weui-FG-4: rgba(255, 255, 255, .15);--weui-FG-5: rgba(255, 255, 255, .1);--weui-RED: #fa5151;--weui-REDORANGE: #ff6146;--weui-ORANGE: #c87d2f;--weui-YELLOW: #cc9c00;--weui-GREEN: #74a800;--weui-LIGHTGREEN: #3eb575;--weui-BRAND: #07c160;--weui-BLUE: #10aeff;--weui-INDIGO: #1196ff;--weui-PURPLE: #8183ff;--weui-WHITE: rgba(255, 255, 255, .8);--weui-LINK: #7d90a9;--weui-TEXTGREEN: #259c5c;--weui-FG: #fff;--weui-BG: #000;--weui-TAG-TEXT-RED: rgba(250, 81, 81, .6);--weui-TAG-BACKGROUND-RED: rgba(250, 81, 81, .1);--weui-TAG-TEXT-ORANGE: rgba(250, 157, 59, .6);--weui-TAG-BACKGROUND-ORANGE: rgba(250, 157, 59, .1);--weui-TAG-TEXT-GREEN: rgba(6, 174, 86, .6);--weui-TAG-BACKGROUND-GREEN: rgba(6, 174, 86, .1);--weui-TAG-TEXT-BLUE: rgba(16, 174, 255, .6);--weui-TAG-BACKGROUND-BLUE: rgba(16, 174, 255, .1);--weui-TAG-TEXT-BLACK: rgba(255, 255, 255, .5);--weui-TAG-BACKGROUND-BLACK: rgba(255, 255, 255, .05)}}@media(prefers-color-scheme:dark){.wx-root:not([data-weui-theme=light]),body:not([data-weui-theme=light]){--weui-BTN-ACTIVE-MASK: rgba(255, 255, 255, .1)}}@media(prefers-color-scheme:dark){.wx-root:not([data-weui-theme=light]),body:not([data-weui-theme=light]){--weui-BTN-DEFAULT-ACTIVE-BG: rgba(255, 255, 255, .126)}}@media(prefers-color-scheme:dark){.wx-root:not([data-weui-theme=light]),body:not([data-weui-theme=light]){--weui-DIALOG-LINE-COLOR: rgba(255, 255, 255, .1)}}@media(prefers-color-scheme:dark){.wx-root:not([data-weui-theme=light]),body:not([data-weui-theme=light]){--weui-BG-COLOR-ACTIVE: #373737}}@media(prefers-color-scheme:dark){.wx-root:not([data-weui-theme=light]),body:not([data-weui-theme=light]){--weui-BG-6: rgba(255, 255, 255, .1);--weui-ACTIVE-MASK: rgba(255, 255, 255, .1)}}@media(prefers-color-scheme:dark){.wx-root:not([data-weui-theme=light]),body:not([data-weui-theme=light]){--discussInput-BG: rgba(255, 255, 255, .03)}}@media(prefers-color-scheme:dark){.wx-root:not([data-weui-theme=light]),body:not([data-weui-theme=light]){--nickName-FG: #959595}}

div.autoTypeSetting24psection > p,div.autoTypeSetting24psection > section{margin-bottom: 24px;}